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免疫療法組合治療實體瘤患者

免疫療法組合治療實體瘤患者

  免疫檢查點阻斷劑可通過增強宿主對腫瘤的免疫反應來促進CD8T細胞介導的癌細胞死亡。然而,固有癌癥和宿主因素可以影響和阻礙抗癌免疫應答和僅一部分患者導出與單一藥劑抗CTLA-4或抗PD-1抗體的顯著臨床益處。因此,已經開發了單獨的免疫治療劑或與已知的有效抗癌治療相結合的組合以改善患者的臨床結果。
   組合PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑的基本原理取決于這些藥物作用機制的差異?笴TLA-4抗體通過增強CD28共刺激信號,幼稚T細胞和抗原呈遞。PD-L1檢查點主要在活化的淋巴細胞和疲憊的T細胞中表達,因此抗PD-1和PD-L1抗體在效應子階段促進T細胞活化并可以恢復疲憊的T細胞功能。
   化學療法的治療可以誘導免疫原性細胞死亡,引起炎癥和免疫抗腫瘤反應;瘜W療法可通過樹突狀細胞成熟,主要組織相容性復雜分子的上調,T細胞的活化以及調節腫瘤微環境來提示腫瘤抗原的呈遞。這也被與抗血管生成劑和靶向治療。在這篇綜述中,我們總結了結合免疫療法的不同治療策略,這些策略正在塑造實體瘤患者的癌癥治療方法。
   免疫檢查點抑制劑包括抗PD-1抗體,抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體。作為單藥,抗PD-1和抗PD-L1抗體可有效應對多種癌癥。組合的抗CTLA-4和PD-1抗體可誘導更有效的抗腫瘤免疫應答,以增加的毒性的不同癌癥類型的成本。
   在發現抗CTLA-4和抗PD-1抗體之前,接受化學療法治療的轉移性黑色素瘤患者的中位生存期為6–9個月。BRAF/MEK抑制劑和免疫療法的發展已改善了患者的生存結果。與單藥易普利姆瑪治療延長的中位總生存期,以10個月,第一次,影響了患者的長期生存,用三年生存率為22%。給予抗PD-1抗體,治療與在第一線設置nivolumab作為單一療法也改善OS的后期發展。在易普利姆瑪和pembrolizumab的頭-頭研究中,位OS為顯著與pembrolizumab延長,32.7個月15.9個月,易普利姆瑪,因此抗PD-1抗體成為過度易普利姆瑪的優先選擇。
   考慮到抗CTLA-4和抗PD-1抗體作為單一藥物的功效,這些療法的結合得到了可靠的科學依據的支持。在臨床前研究中,與單獨的抗CTLA-4治療相比,通過效應T細胞腫瘤浸潤和IFN-γ表達,在小鼠黑素瘤模型中聯合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗體可實現更高的腫瘤反應。這種組合在CheckMate067試驗中得到了臨床驗證,該試驗是一項隨機的III期臨床試驗,該試驗分配了轉移性黑色素瘤患者接受ipilimumab,nivolumab或ipilimumab與nivolumab的組合治療。該研究的主要終點是無進展生存期和OS,將ipilimumab-nivolumab或nivolumab方案與ipilimumab治療進行了比較。該試驗并非旨在將伊匹木單抗-尼沃單抗組合與單藥尼武單抗進行比較。聯合用藥的客觀緩解率高于尼古魯單抗和依普利單抗。聯合用藥組的5年PFS率為36%,nivolumab為29%,ipilimumab為8%。重要的是,聯合使用的5年生存率是58%,nivolumab是45%,ipilimumab治療是19%。但是,這種組合也導致毒性增加,反映為3-4級不良事件的發生率升高。在Ib期臨床試驗中,還對派姆單抗與ipilimumab聯合進行了測試。1年OS率為89%,1年PFS率為69%,ORR為61%。鑒于將ipilimumab與抗PD-1抗體聯合使用具有加和作用,因此將nivolumab和ipilimumab聯合使用被視為轉移性黑色素瘤患者的標準一線治療選擇。但是,在決策時應權衡毒性,因為單藥pembrolizumab和nivolumab在這種情況下也有效。
   VEGFR抑制劑一直是轉移性腎細胞癌患者的主要骨干療法。Nivolumab首次被批準用于治療抗REGFR酪氨酸激酶抑制劑進展的晚期RCC患者,因為與依維莫司相比,該藥物可提高生存率。此后,已經在第一線研究中開發了三種新的治療方案:依匹莫單抗和尼古魯單抗的組合,派姆單抗與VEGFRTKI阿昔替尼和阿伐單抗聯合阿西替尼的組合。
   CheckMate214是一項隨機的III期臨床試驗,該試驗比較了依匹莫單抗和nivolumab與舒尼替尼的組合。在根據國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟風險評分分類為中危和低危人群的患者中,聯合使用的客觀緩解率為42%,而舒尼替尼為27%。中位PFS分別為11.6個月和8.4個月,聯合用藥未達到中位OS,舒尼替尼為26個月。這項研究的最新更新證實了免疫療法聯合治療對OS的益處,聯合治療的30個月生存率為64%,而舒尼替尼為56%。這項研究導致iplilimumab和nivolumab組合獲得FDA和EMA的批準,用于治療中度和低風險腎細胞癌患者。
   錯配修復缺陷是由編碼MLH1,MSH2,PMS2和MSH6蛋白的基因突變或表觀遺傳沉默引起的。MMR-D腫瘤修復單堿基插入或缺失的能力較弱,這可由DNA中的微衛星不穩定性證明。微衛星是DNA編碼區和非編碼區中最多6個堿基的串聯重復序列,通常每個個體都可以保留。在MMR-D的背景下,微衛星易于累積突變,從而導致高度的微衛星不穩定性,這是MMR-D的可靠生物標記。導致MSI-H腫瘤的分子改變可能是體細胞的或種系的,并已在不同類型的癌癥中得到充分的記錄,但最常見于結直腸癌,子宮內膜癌和胃癌。
   由于DNA中體細胞突變的積累,MMR-D癌癥是高度突變的腫瘤,反映了基因突變。超變被翻譯在突變的肽,增強新抗原呈現和引發有效的免疫反應。歷史上已有文獻記載,MSI-H結腸病理標本在沒有免疫檢查點調節的情況下具有豐富的腫瘤浸潤淋巴細胞和炎性表型。
   約4%的轉移性大腸癌患者患有MMR-D腫瘤。根據評估抗PD-1阻斷劑在MMR-D癌癥中的II期臨床試驗的結果,在這種情況下批準使用Pembrolizumab作為單一藥物,該研究還包括具有MMR熟練的對照組腫瘤。MMR-D隊列的ORR為40%,MMR-P癌癥患者為0%。在這項關鍵性研究之后,根據CheckMate142研究的結果,nivolumab也被批準用于MMR-D大腸癌患者。在經過大量預處理的患者中,nivolumab的ORR為31%,一年PFS率為50.4%。
   鑒于在這種情況下來自單一抗PD-1抗體療法的令人鼓舞的數據,研究了ipilimumab和nivolumab的組合。在119例患者中,根據獨立審核委員會的評估,該組合的總緩解率為49%,≥12周的疾病控制率為79%。1年PFS和OS率分別為71%和85%。療效結果獨立于BRAF/KRAS突變狀態或PD-L1表達。與其他研究一樣,與以前的單藥尼古魯單抗或派姆單抗相比,聯合用藥的毒性更高,在32%的患者中觀察到3級以上的不良事件,而在單臂研究中則為18%。鑒于這些結果,伊匹木單抗和尼古魯單抗的組合已獲得FDA的批準,現已成為轉移性MMR-D大腸癌患者的標準治療選擇。
   肺癌是全世界癌癥死亡的首個原因,并與重大發病率相關。靶向療法和免疫療法的最新進展已提高了部分患者的生存率?筆D-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑是一線和二線轉移性非小細胞肺癌患者的標準治療選擇。在第一行中,給定pembrolizumab作為單一藥劑與化療治療表達高水平PD-L1≥50%。此外,抗PD-1種抗體與鉑雙峰化療賦予生存時間延長的組合與單獨的化療相比,并已成為標準治療的患者IV期鱗狀和非鱗狀癌。
   易普利姆瑪和nivolumab的組合使用所述PD-L1表達與腫瘤負擔突變,其在未選擇的先進NSCLC患者潛在生物標志物在227的CheckMate試驗。該研究具有復雜的設計:在第1a部分中,PD-L1TPS≥1%的患者被隨機分配接受nivolumab加ipilimumab,單獨使用nivolumab或進行化療;在第1b部分中,將PD-L1陰性腫瘤患者分配為接受nivolumab聯合ipilimumab,nivolumab聯合化療或單獨接受化療。在具有高TMB的腫瘤患者亞組中,第1部分的主要共同終點是免疫治療聯合組與單獨化療相比的OS,聯合治療組與單獨化療相比的PFS。在第2部分中,將患者隨機分配為接受Nivolumab聯合化療與單純化療相比,無論PD-L1表達如何,總生存期均為主要終點。
   在第1部分中,兩個共同主要終點均得到了滿足。與PD-L1單獨表達相比,與單獨化療相比,nivolumab+ipilimumab的組合可提高生存率;與之相比,nivolumab+ipilimumab的化療可延長17.1個月,而與化療相比可延長13.9個月。在PD-L1≥1%的患者中,依匹莫單抗加尼武單抗的中位OS為17.1個月,化療為14.9個月。在對PD-L1陰性腫瘤患者進行的預先分析中,該組合可改善總體生存,OS中位數為17.2個月,而OS為12.2個月。在PD-L1陰性患者的綜合分析中,TMB≥10的患者顯示出該組合的最大獲益,中位OS為20.4vs11.2個月,突顯了非相關性這些生物標記物,并將TMB用作PD-L1陰性腫瘤患者選擇的潛在預測生物標記物。此外,在PD-L1陰性腫瘤患者中,尼武單抗聯合伊匹單抗的療效優于尼武單抗聯合治療。根據這些數據,這種組合最近已被美國FDA批準為晚期PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療。然而,這種組合在標準化學療法加派姆單抗或阿特珠單抗/貝伐單抗組合時代的作用尚待闡明。
   MYSTIC試驗是一項III期隨機研究,比較了轉移性NSCLC患者中的durvalumab聯合tremelimumab與鉑類化療或durvalumab單獨使用。這項研究的共同主要終點是,與PD-L1表達≥25%的患者相比,使用durvalumab-tremelimumab聯合治療比標準化療改善了OS和PFS,并且durvalumab相對于化療的OS獲益?傮w而言,與化療相比,接受durvalumab或durvalumab加tremelimumab治療的患者的生存結局無顯著差異。在對血液TMB進行的探索性分析中,使用20mut/mb作為截止值,durvalumab治療可改善緩解率,PFS和OS,并具有更明顯的獲益。durvalumab加tremelimumab毒性模式無明顯差異。鑒于這些探索性結果,在正在進行的III期NEPTUNE試驗中將進一步探討bTMB在durvalumab-tremelimumab聯合治療中的預測作用。
   總而言之,尼古魯單抗聯合依匹莫單抗可能代表無化療方案的患者,盡管該方案與標準化療加抗PD-1組合尚無直接比較。在這種情況下,組織和血液TMB在選擇患者方面的作用值得進一步協調,因為在臨床試驗中正在測試不同的分析方法和臨界值。
   在小細胞肺癌中,數十年來鉑和依托泊苷的標準一線治療沒有改善,該方案與抗PD-L1抗體atezolizumab或durvalumab的組合可改善部分患者的生存率。
   在二線或三線治療中或在一線化療誘導后作為維持治療的無免疫療法聯合免疫檢查點抑制劑的治療未帶來生存益處。CheckMate032試驗是一項針對一線或兩線治療后疾病進展的患者,單獨或與ipilimumab聯合使用的nvolumab的I/II期試驗?偣147例患者接受了nivolumab治療,其中96例患者接受了nivolumab聯合ipilimumab治療。聯合使用的ORR為21.9%,與尼古拉單抗的ORR為11.6%。兩組之間的兩年生存率相似,聯合用藥組中≥3級不良事件的發生率,尼古魯單抗為17.9%,尼古魯單抗加依匹莫單抗為16.9%。這項研究的生物標記分析表明,腫瘤樣本中TMB高的患者在總體緩解率,PFS和OS方面有顯著改善。作為化療誘導后的維持療法,與安慰劑相比,依匹莫單抗和尼古魯單抗的組合不能延長生存期。鑒于目前的臨床證據,在這種情況下,將抗CTLA-4和PD-1抗體與免疫療法聯合使用不是標準療法,還需要進一步的研究來設計用于SCLC患者的有效的無化學療法治療方法。
   復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的預后不良,根據目前的標準一線治療方案,以5-氟尿嘧啶鉑雙聯療法為標準,平均總生存期約為10個月聯合西妥昔單抗。因此,在不進一步損害毒性和生活質量的情況下,存在提高生存率的未滿足的需求。用于SCCHN的免疫治療策略的生物學原理依賴于以下事實:SCCHN具有高至中度TMB,但作為一個配對,SCCHN已經通過免疫細胞和低細胞毒性的免疫細胞浸潤受損抗原呈遞具有占優勢的免疫抑制TME。
   最新的臨床證據支持單藥尼古拉單抗或派姆單抗在鉑難治性患者中的作用,盡管該策略的總體獲益僅限于OS改善約2個月?笴TLA-4和抗PD-1/PD-L1組合可能在SCCHN中的免疫反應中誘導協同作用。EAGLEⅢ期臨床試驗比較了難治性鉑類藥物的durvalumab聯合tremelimumab,durvalumab作為單一藥物或護理標準化療的聯合方案。該研究未達到其總生存的主要終點,并且聯合用藥的毒性增加。同樣,II期CheckMate714隨機試驗研究了ipilimumab和nivolumab與nivolumab聯合治療鉑難治性復發或轉移性SCCHN。該研究未達到ORR的主要終點,最終結果尚在等待中。正在進行的III期研究KESTREL和CheckMate651正在一線研究中探索抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治療的替代組合。
   抗CTLA-4和PD-1免疫檢查點抑制劑的組合也已在其他癌癥類型中進行了測試,包括宮頸鱗狀細胞癌,尿路上皮膀胱癌和胃食管癌。
   派姆單抗單藥被批準用于治療患有PD-L1陽性子宮頸鱗狀細胞癌的患者。作為單一療法給予的Nivolumab也具有中等活性。CheckMate358試驗評估了ipilimumab聯合nivolumab聯合治療人乳頭瘤病毒陽性宮頸鱗狀細胞癌的安全性和有效性。在這項研究中,評估了兩種聯合用藥方案:每2周2次使用nivolumab2mg/kg,每6周一次ipilimumab1mg/kg或nvolumab1mg/kg加ipilimumab3mg/kg,非常3周,共4劑,然后用nivolumab240mg每2周一次。在一份初步報告中,對于每種給藥方案,在既往沒有治療的患者中,聯合使用的客觀緩解率分別為46%和32%。在先前接受過全身療法的患者中,ORR分別為36%和23%。兩種聯合治療方案初治患者的中位PFS分別為13.8和8.5個月。分別為3.6個月和5.8個月。
   對于轉移性尿路上皮癌患者,單藥抗PD-1和抗PD-L1檢查點抑制劑已獲批準用于一線或二線治療順鉑不適用的患者,此前曾接受過基于順鉑的患者方案。在多隊列研究CheckMate032中評估了nivolumab和ipilimumab的組合,其結果來自nivolumab與ipilimumab或nivolumab加ipilimumab,每3周進行4個周期,隨后報告單藥nivolumab。單藥nivolumab的一年PFS率為17.9%,nivolumab加伊匹單抗的22.6%和nvolumab加ipilimumab的25.9%。一年的OS率分別為10.4、7.4和14.9個月。同樣,合并使用時≥3級不良事件更高。在這種情況下,免疫治療組合顯示出令人鼓舞的延長生存期,為在一線治療中探索這種情況提供了合理的理由。
   總之,抗CTLA-4和抗PD-1組合目前是晚期黑素瘤,腎細胞癌,MMR-D大腸癌和肺癌的標準治療方法,顯示該組合具有更高的緩解率和生存率。盡管這種組合是有效的,但它具有增強的但可控制的免疫介導的毒性,需要根據患者的臨床狀況與潛在獲益和替代方案進行權衡?笴TLA-4和PD-1抗體的組合正在不同的臨床場景中進行測試,需要進一步的研究以選擇從該方法中受益最大的患者,并結合新的生物標志物以及對TMB和bTMB。
   化學療法和免疫檢查點抑制劑可以協同作用,以提高不同癌癥類型患者的生存率。如前所述,化學療法可誘導免疫原性細胞死亡并增加腫瘤中的抗原呈遞和免疫效應物浸潤。此外,化學療法還減少了腫瘤免疫抑制細胞的數量,并增加了細胞毒性T細胞/T調節細胞的比例以及腫瘤細胞上PD-L1的表達。
   與PD-L1表達水平無關,化學療法與免疫療法相結合是轉移性鱗狀和非鱗狀NSCLC患者一線治療的當前標準治療方法。III期KEYNOTE189試驗比較了鉑培美曲塞化療與派姆單抗或安慰劑的聯合使用,無論PD-L1腫瘤比例評分狀況如何。無EGFR或ALK的患者的主要共同終點是OS和PFS,通過盲獨立審查評估依賴性腫瘤。用安慰劑治療的患者在病情進展時可以接受派姆單抗。在最新分析中,中位隨訪時間為18.7個月,聯合用藥的中位OS為22.0個月,而單純化療的中位OS為10.7個月,并且在所有子組中都保持不變。接受培魯單抗聯合化療的盲獨立放射學復查的客觀緩解率為47.6%,化療為18.9%。PD-L1在腫瘤中高表達的患者在OS和PFS。但是,無論PD-L1表達如何,OS和PFS的益處均得以維持。在KEYNOTE189試驗中,化學療法和免疫療法的治療并未顯著增加≥3級不良事件的發生率,聯合用藥組為67.2%,安慰劑組為65.8%。派姆單抗聯合治療組中有2%的患者觀察到腎炎,而安慰劑組沒有報告,如預期的那樣,派姆單抗與免疫介導的不良反應發生率更高。
   IMpower130試驗進一步支持了非鱗狀非小細胞肺癌中免疫檢查點抑制劑與化學療法的結合,該試驗使患者隨機接受基于卡鉑和nab-紫杉醇加阿泰珠單抗的化學療法與單純化學療法的治療。在化療組中,atezolizumab的中位總生存期延長了18.6個月,相比之下,化療組的13.9個月。盡管聯合使用增加了毒性,但atezolizumab改善了中位PFS和ORR。在IMpower132試驗中還研究了阿扎佐珠單抗與鉑和培美曲塞聯合使用的方法,該試驗可以維持培美曲塞和阿托珠單抗或安慰劑。就治療人群而言,盡管PFS顯著提高,但在培美曲塞方案中添加阿托珠單抗有一定的數字,但在統計學上無統計學意義的生存獲益。部分地,缺乏顯著的生存益處可能受到對照組中后續免疫療法治療率高的影響。
   考慮到抗血管生成劑,免疫療法和化學療法的潛在協同作用,在IMpower150試驗中研究了atezolizumab與貝伐單抗和卡鉑加紫杉醇的組合。該III期試驗是一項隨機試驗,將非鱗狀非小細胞肺癌的患者分配為接受阿特珠單抗聯合卡鉑-紫杉醇化療,阿特珠單抗聯合卡鉑-紫杉醇和貝伐單抗或卡鉑-紫杉醇聯合貝伐單抗治療。主要終點是OS,研究者評估了意向性治療EGFR和ALK中的PFS野生型種群。中位隨訪時間為9.5個月,ABCP組中位無進展生存期為8.3個月,而BCP組中位無進展生存期為6.8個月,而ABCP組中位總生存期顯著改善,為19.2個月,而BCP組為14.7個月。
   免疫療法和化學療法的聯系在鱗狀細胞組織學患者中也很活躍。在KEYNOTE407的III期臨床試驗中,患者隨機接受卡鉑與紫杉醇或納米顆粒白蛋白結合的-紫杉醇加pembrolizumab或安慰劑,并以OS和PFS作為共同主要終點。中位隨訪時間為7.8個月,派姆單抗的中位總生存期為15.9個月,安慰劑為11.3個月,中位PFS為6.4個月,而4.8個月。無論PD-L1表達如何,均可觀察到總體生存獲益,成為轉移性肺鱗狀細胞癌患者的新護理標準。聯合使用的客觀反應率也更高。與KEYNOTE189研究一樣,≥3級毒性沒有顯著差異,但是,正如預期的那樣,pembrolizumab患者中發生了與免疫相關的不良事件,安慰劑組中發生了28.8%。
   在類似的設計中,IMpower131III期試驗比較了三種治療方案:阿特珠單抗加卡鉑和紫杉醇,阿特珠單抗加卡鉑和納布-紫杉醇和卡鉑加納布-紫杉醇。共同主要終點是OS,ITT人群中研究人員評估了PFS,并且添加atezolizumab在OS方面無顯著差異。
   根據CheckMate9LAIII期臨床試驗的結果,FDA最近批準了一項新方案,該方案基于聯合應用nivolumab和ipilimumab并同時進行兩個化療周期,然后單獨使用nivolumab和ipilimumab,并符合CheckMate9LAIII期臨床試驗的結果總體生存與單純化療相比。至少隨訪12.7個月,聯合化療的中位OS為15.6個月,而標準化療95%。在鱗狀和非鱗狀組織學以及PD-L1表達水平上也觀察到了類似的好處。
   對于PD-L1TPS≥50%腫瘤的患者,關于化學免疫療法在設置有效的抗PD-1和PD-L1單藥治療中的作用仍存在公開討論。交叉試驗的比較表明,僅一線免疫療法和化學免疫療法之間的長期療效相似,但是,兩種策略之間缺乏直接的比較。在一項隨機試驗的薈萃分析中,與單獨使用派姆單抗相比,增加PD-L1高表達亞組患者的化療似乎并未改善其總體生存結果。然而,與化學療法聯合使用可產生較好的ORR和PFS。在有高腫瘤負荷和高PD-L1表達腫瘤的有癥狀患者的情況下,化學療法與抗PD-1抗體的組合是首選治療方法。對于腫瘤負荷較低,癥狀較輕的患者,單藥派姆單抗是最合適的治療選擇。需要考慮的是,一項回顧性大型研究表明,PD-L1的更高臨界值與單藥派姆單抗的應答率和生存結果增加相關,也可以在治療決策中考慮。
   NSCLC的早期階段正在進行多項臨床試驗,作為新輔助治療或輔助治療。新輔助試驗的初步結果表明,化學免疫療法組合可帶來較高的主要病理反應率,并可能在不久的將來改變實踐。此外,鑒于在PACIFIC研究中有效的化學放射治療后使用durvalumab可以提高生存率,因此有幾項研究正在測試化學免疫療法與放射治療的同步作用。隨著化學免疫療法組合領域的不斷發展,在轉移環境中,新的組合正在被添加到當前的標準方案中,包括抗血管生成和免疫調節劑。
   自1980年代以來,鉑-依托泊苷方案一直是晚期SCLC患者的唯一治療選擇。最近,III期隨機研究顯示化學免疫療法可改善預后。IMpower133研究將403名未接受過SCLC治療的未接受過治療的患者隨機接受卡鉑-依托泊苷加阿托珠單抗或化療加安慰劑,然后維持阿托珠單抗或安慰劑的治療,直至疾病進展或缺乏臨床獲益。這項研究的共同主要終點是研究人員評估的有意治療人群的無進展生存期和總體生存期。觀察到有兩個月的OS受益于化學免疫治療組,中位12.3個月比10.3,PFS中位值分別為4.3個月和4.3個月,但有適度但統計學上的增加。在這項研究中,血液TMB與總體生存率無關,并且缺乏可預測的生物標志物來選擇可以從該方案中受益的患者。
   在類似的設計中,CASPIAN研究將患有廣泛SCLC的患者隨機分組接受鉑-依托泊苷或與durvalumab或化療加durvalumab和tremelimumab相同的方案治療,隨后維持durvalumab直至進展。據報道,化療加durvalumab與單純化療相比的中期結果。聯合使用durvalumab和化療可觀察到相似的生存獲益,聯合使用的中位OS為13個月,單獨化療的中位OS為10.3個月。兩項研究均以嚴格的選擇標準進行設計,符合條件的患者的工作狀態為0-1,并且如果治療了腦轉移,無癥狀且不需要皮質類固醇激素,則可以參加研究。因此,這些研究在日常臨床實踐中的外部驗證尚待闡明,尤其是在成本效益方面。然而,這些研究代表了針對小細胞肺癌患者開發有效組合的第一步。
   三陰性乳腺癌是一種侵略性乳腺癌,會影響約15%的新診斷患者。TNBC即使在早期就被發現,也具有高復發和遠處轉移的風險。轉移性TNBC的預后不良,連續化療方案的歷史中位總生存期約為13個月,這也可能對患者產生明顯的毒性。TNBC治療的最新進展包括在種系BRCA突變的患者中使用PARP抑制劑,但在這種情況下單藥檢查點抑制劑的療效較差。在第二行或更多行中,單藥抗PD-1或PD-L1抑制劑的治療可在約5–20%的患者中產生反應,但PFS結果較差。在KEYNOTE119的III期臨床試驗中,以單藥治療的派姆單抗在二線或三線治療中并不優于化學療法,這表明需要更有效的免疫療法組合療法。
   IMpassion130試驗是一項III期研究,其中包括未經TNBC治療的患者,并將nab-紫杉醇聯合atezolizumab與使用安慰劑的相同化療進行了比較。根據既往的輔助治療或新輔助治療,肝轉移和PD-L1表達,使用合并的腫瘤和免疫細胞評分對患者進行分層。單獨使用atezolizumab加納布-紫杉醇的客觀緩解率為56%,單獨化療的客觀緩解率為45.9%,絕對緩解率為10.1%。中位隨訪時間為12.9個月,與單純化療相比,阿特珠單抗聯合化療的中位PFS更長,中位PFS為7.2個月,而中位PFS為5.5個月并且在PD-L1陽性腫瘤患者中得以維持。在首次總體生存期的中期分析中,atezolizumab-nab-paclitaxel的中位OS為21.3個月,單獨使用nab-paclitaxel的中位OS為17.6個月。在意向治療人群中。在最新的分析中,只有9%的患者繼續接受atezolizumab治療,而3%的患者接受安慰劑治療,ITT人群中位總生存期無統計學意義。但是,在PD-L1陽性疾病患者中,使用阿扎唑單抗聯合治療的中位OS為25個月,而單獨使用納布紫杉醇的中位OS為18個月,兩年OS率為51和37%。該試驗導致FDA和EMA批準了該方案作為使用SP142PD-L1Ventana檢測法治療PD-L1陽性乳腺癌患者的一線療法,并且是晚期TNBC患者的當前護理方案標準。
   在頭頸部鱗狀細胞癌中,開發了派姆單抗和化學療法的結合以改善當前的標準一線治療方案EXTREME,該方案由鉑加5-氟尿嘧啶和西妥昔單抗組成,后者是針對EGFR的單克隆抗體。在III期KEYNOTE048試驗中測試了化學療法和抗PD-1組合。納入一線治療中復發或轉移性SCCHN的患者,并將其隨機分為三種治療方案:pembrolizumab單藥治療,pembrolizumab聯合鉑和5-FU或護理標準EXTREME方案。PD-L1表達作為該研究的生物標志物進行了測試,并使用組合陽性評分進行了分類,包括腫瘤和免疫細胞上的PD-L1表達。CPS≥20,CPS≥1的患者以及整個人群的主要終點是OS和PFS。與SOC化療相比,PD-L1CPS≥20的腫瘤患者使用pembrolizumab和化療進行OS顯著獲益,與化療相比,pembrolizumab的OS中位值為14.7個月,而接受化療的中位OS為11.0個月。在CPS≥1且中位OS為13.6個月的患者和總體人群中。此外,單藥派姆單抗也可顯著改善CPS≥20,CPS≥1,在總體人群中不遜于極端。在CPS≥20的情況下,與SOC化療相比,派姆單抗單藥的客觀緩解率較低。但是,化療加派姆單抗組的ORR高于化療。在整個人群中,接受pembrolizumab治療的兩組患者的反應持續時間為20.9個月,而化療為4.5個月。就毒性而言,兩個化療組的3-5級不良事件發生率相似,
   基于這些結果,FDA批準了pembrolizumab作為復發或轉移性SCCHN聯合化療的一線藥物,在整個人群中,pembrolizumab單一療法用于表達CPS≥1的PD-L1的患者。EMA批準使用派姆單抗作為單一療法或聯合用于PD-L1CPS≥1的患者的一線治療。在這項研究中,只有15%的腫瘤是PD-L1陰性,85%的PD-L1CPS≥1,45%的PD-L1CPS≥20。在獲得這些批準的過程中,應考慮不同因素,以決定是否以單藥pembrolizumab或pembrolizumab以化療作為一線藥物,包括:疾病負擔,PD-L1表達水平,HPV狀況,既往全身治療接觸,
   實體瘤中激酶抑制劑與抗PD-1抑制劑的組合
   如前所述,黑色素瘤的獨特性在于,約有50%的腫瘤帶有致癌性BRAFV600E/K突變,這會使BRAF突變的黑色素瘤細胞對BRAF激酶抑制劑高度敏感。BRAF和MEK抑制劑已成為BRAF突變型轉移性黑色素瘤患者的主要療法之一。達拉非尼與曲美替尼的組合可導致約70%的患者緩解,一線治療的5年PFS為19%,5年OS為34%。同樣,與單獨的BRAF抑制劑相比,維拉非尼和cobimetinib的組合可延長無進展生存期和總生存期。
   臨床前數據提示將BRAF/MEK抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合使用的合理性表明該組合在癌癥控制中具有累加作用。BRAF過度活化導致免疫逃逸,靶向療法,例如BRAF和MEK抑制劑,可能會調節腫瘤微環境,通過MHC表達以及T細胞啟動和浸潤促進黑色素瘤細胞中的抗原呈遞。此外,MAPK途徑抑制可以導致增強的黑素細胞分化,抗原呈遞和像樹突細胞,T細胞和天然殺傷細胞。
   已開發出多項評估BRAFV600E突變型黑色素瘤患者免疫檢查點阻斷與BRAF抑制劑聯合使用的研究。與易普利姆瑪早期試驗導致了嚴重的毒性和被中止。由于嚴重的結腸炎,也停止了達巴非尼,曲美替尼和伊匹單抗三聯療法的一期試驗。
   抗PD-1和PD-L1抗體比抗CTLA-4抗體具有更強的耐受性,并且還在前線研究中針對BRAF突變型黑色素瘤患者進行研究。在II期研究中,與單獨使用dabrafenib和trametinib相比,dabrafenib,trametinib和pembrolizumab的組合在無進展生存中顯示出了數值上但無統計學意義的獲益,≥3級不良事件增加。此外,阿特佐單抗與單獨的維羅非尼或也與cobimetinib結合的組合也取得了良好的結果。在這項研究中,在不使用atezolizumab的情況下分期給予激酶抑制劑以提高耐受性。Atezolizumab和vemurafenib的ORR為76.5%,完全緩解發生在17.6%的患者中,PFS和OS的中位數分別為10.9個月和46.2個月。三聯組合的ORR為71.8%,在20.5%的患者中獲得了完全緩解,中位PFS為12.9個月,未達到OS。生物標志物的探索性分析表明,使用vemurafenib和vemurafenib-cobimetinib治療后,腫瘤中心CD8+T細胞的存在增加,CD4+T輔助細胞共同支持將激酶抑制劑和免疫療法結合使用的免疫學原理。正在進行驗證性的III期試驗IMspire150。
   對于EGFR突變或ALK重排的NSCLC患者,單藥抗PD-1和PD-L1抗體不是有效的治療方法。除了為經歷ALK和EGFRTKI進展的患者開發化學療法和免疫療法組合外,將免疫檢查點抑制劑與EGFR和ALKTKI結合使用的嘗試也具有挑戰性。一項將EGFR突變的NSCLC患者接受厄洛替尼與nivolumab聯合進行的I期試驗顯示可接受的緩解率和可控的毒性。恰恰相反,由于間質性肺病的高發生率,IbTATTON試驗終止了osimertinib與durvalumab的組合。ALK抑制劑crizotinib與nivolumab的組合顯示出高等級的肝毒性,因此被中止。新一代ALK的TKIalectinib和lorlatinib也與免疫抑制劑的檢查點相結合,從而產生可接受的毒性,但這些組合不似乎超過ALK的TKI單獨。
   在EGFR和ALK驅動的NSCLC已進展到所有可用的TKI療法的患者中,化療是剩余的治療選擇。在IMpower150研究中對合并EGFR突變或ALK重排的腫瘤患者進行的亞組分析中,比較了卡鉑,紫杉醇,貝伐單抗聯合或不聯合阿妥昔單抗治療的情況,觀察到貝伐單抗,阿妥昔單抗和化療聯合治療的患者的OS延長;熂影⑼兄閱慰购拓惙慰沟闹形籔FS為9.7個月,化療和貝伐單抗的中位PFS為6.1個月。僅分析EGFR患者時突變型肺癌,ABCP聯合治療有改善生存的趨勢,并且在攜帶EGFR突變致敏的腫瘤患者中,ABCP聯合治療的中位OS明顯更好。該亞組的樣本量較小,且該分析的探索性質限制了對這些結果的解釋,因此有必要針對該治療策略進行進一步研究,以得出明確的結論。但是,EMA批準了該方案用于治療以前曾用TKI治療過的EGFR/ALK致敏性增高的患者,但該試驗并未獲得美國FDA在美國的批準。
   結合免疫療法和抗血管生成劑
   血管生成是癌癥進化的標志,可促進腫瘤血管形成,維持癌細胞的新陳代謝和侵襲能力。血管生成還促進了免疫抑制性腫瘤微環境,有利于癌癥的免疫逃逸。VEGF促進調節性T細胞增殖,損害樹突狀細胞成熟和抗原呈遞,以及CD8+細胞毒性T細胞增殖。因此,阻斷血管生成并誘導組織缺氧可促進免疫細胞浸潤。VEGF和VEGFR,以及其他促血管生成因子,例如HGF及其受體MET,在包括腎細胞癌和肝癌在內的幾種癌癥的致癌作用中起著關鍵作用。
   在過去的幾十年中,抗VEGFRTKIs已經成為轉移性腎細胞癌患者的骨干療法。此外,檢查站的免疫抑制劑也證明療效這種情況下,如先前在第一線路設置和nivolumab與易普利姆瑪-nivolumab組合稱為第二行。臨床前研究支持抗血管生成劑和免疫檢查點抑制劑在腎癌中的協同作用,以改善臨床結果?筕EGF和抗PD-1/PD-L1抗體的組合在患者的活檢組織中增加了腫瘤內CD8+細胞毒性細胞,抗原呈遞和趨化因子標記物。
   鑒于早期臨床試驗的臨床前數據和協同活性,在兩項III期試驗中與pembrolizumab聯合與avelumab進行了VEGFR抑制劑阿西替尼的研究,并與標準VEGFRTKI舒尼替尼進行了比較在第一行中設定。阿西替尼和派姆單抗聯合使用可帶來更高的緩解率,延長的PFS和OS單獨使用舒尼替尼。同樣,在PD-L1陽性人群中,該組合可帶來更高的緩解率和更長的PFS。在總的人群中,阿昔替尼和阿伐單抗的組合產生更高的緩解率和延長的PFS,總體生存數據仍不成熟。在兩項研究中,所有預后風險組均觀察到PFS獲益,并且獨立于PD-L1表達,這導致FDA和EMA批準了這些方案。
   在IMmotion151試驗中,與舒尼替尼相比,貝伐單抗和atezolizumab的組合導致PD-L1陽性透明細胞腎癌患者的PFS延長,而對緩解率和OS均無明顯益處。在具有肉瘤樣特征的腫瘤患者子集中,這種組合似乎可以提高緩解率,PFS和OS。
   肝細胞癌還高度依賴血管生成,對于晚期疾病患者的治療選擇有限。十多年來,在這種情況下,多激酶抑制劑索拉非尼是唯一批準的治療選擇。然而,IMbrave審判最近提出的數據,比較atezolizumab聯合貝伐單抗索拉非尼顯示出改善的總有效率,PFS和OS的組合,成為護理的新標準在這種疾病.IMbrave150試驗分配了336例患者接受阿妥珠單抗加貝伐單抗的治療,另有165例患者接受索拉非尼的治療,直至出現不可接受的毒性或進展。中位隨訪8.6個月后,聯合用藥和單藥未達到中位OS與13.2個月手臂分別。PFS中位數分別為6.8個月和4.3個月。關于毒性,G3–4不良事件的發生率相似。這種組合顯示出統計學上和臨床上顯著的生存改善,成為無法切除的HCC患者的新SOC。
   Lenvatinib與pembrolizumab聯用是一種治療轉移性子宮內膜癌的新治療組合,以前接受不超過兩種療法的治療。在II期試驗中,分析中包括53例患者,其中85%患有MMR-P腫瘤。聯合使用的客觀緩解率為39.6%,并且不依賴于PD-L1狀態,中位PFS為7.4個月。68%的患者報告了≥3級不良事件。
   在轉移性非鱗狀肺癌中,基于IMpower150試驗,將化療與atezolizumab和貝伐單抗聯合使用是一種標準的治療選擇。這種組合似乎對肝轉移患者特別有效,在肝轉移患者中添加抗血管生成劑可能會抵消肝臟的免疫抑制環境。免疫治療和抗血管生成藥物的其他組合正在肺癌和其他腫瘤類型中進行研究,包括多激酶抑制劑lenvatinib和pembrolizumab。這些組合對于不同類型的癌癥是否有效是一個正在進行的研究。
   聯合療法已顯示出令人鼓舞的結果,但需要進一步探索具有預測性生物標志物的適當患者選擇。ICI的功效取決于腫瘤的免疫原性和宿主發展的能力以及足夠的抗腫瘤反應。因此,許多臨床,腫瘤和宿主因素在該過程中起關鍵作用。需要臨床,分子和細胞反應的決定因素,以便為可能真正受益的患者提供準確的治療,并避免不必要的暴露以增加對患者的毒性和衛生系統聯合治療的更高成本。這些生物標記物涉及癌細胞,腫瘤微環境和宿主。
   PD-L1表達是唯一被批準并廣泛用于免疫治療的生物標志物,最初是針對單藥抗PD-1和PD-L1抗體開發的。然而,其與反應和生存的相關性在腫瘤類型和臨床情況之間是可變的。通常,較高水平的PD-L1表達與更好的免疫治療反應和生存率相關,但是,在組合治療的情況下,一部分PD-L1表達低的患者可能會獲得持久的反應,因為在黑素瘤和腎癌和與肺癌。因此,盡管某些國家的健康保險仍然要求使用PD-L1表達來評估大多數組合療法的患者,但仍然需要評估其在日常臨床實踐中的成本效益。鑒于該生物標志物的動態性質和表達異質性,其在選擇免疫療法組合患者中的作用是有限的,并且仍在爭論中,導致對滿足可靠的預測性生物標志物以維持患者生存以及提供具有成本效益的組合的需求未得到滿足。
   腫瘤突變負擔是免疫療法組合開發中的另一個腫瘤生物標志物。TMB是每兆堿基DNA的編碼突變數,可以潛在地轉化為增強的新抗原呈遞以及免疫細胞引發和激活。NSCLC和黑色素瘤分別是吸煙和紫外線的突變效應,是TMB最高的腫瘤。TMB似乎與PD-L1的表達沒有很強的相關性,其作為免疫療法療效的獨立生物標志物的作用尚有爭議。在CheckPate227的ipilimumab聯合nivolumab治療NSCLC中,PD-L1陰性腫瘤患者的高TMB與存活率相關,而PD-L1陽性腫瘤患者的高TMB與存活率相關。高血-TMB也與MYSTIC試驗中的OS獲益相關,對于接受免疫療法組合的患者觀察到最大的獲益。然而,正在實施的不同TMB臨界值和平臺要求協調一致,以正確定義這一復雜的生物標記物。由于在MMR-D大腸癌中觀察到的高體細胞突變率,微衛星不穩定性是單藥治療或聯合治療的免疫治療結果的可靠預測生物標志物。
   除了固有的腫瘤細胞生物標志物,腫瘤浸潤淋巴細胞的密度和分布,例如TCD8+和CD4+細胞,可以將腫瘤分類為發炎,免疫排斥或沙漠。TME發炎的主要特征是存在T效應細胞,這也可以通過表達或轉錄組特征來確定,并與對ICI的反應改善有關。其他與腫瘤相關的生物標記物,例如黑色素瘤中的主要組織相容性復合物表達,NSCLC中的特定基因組共變像KEAP1和STK11等,可能在免疫檢查點抑制劑的功效中起作用,但需要在臨床上進一步驗證試驗。
   關于宿主生物標志物,循環免疫細胞和炎癥標志物,如肺免疫預后指數得分,和基線嗜中性粒細胞向淋巴細胞的比例已經顯示關聯與差的存活免疫檢查點抑制劑作為單一藥物。其他宿主免疫效應物也可能影響檢查點抑制劑誘導的抗腫瘤反應,但是所有這些潛在的生物標志物都需要在聯合療法的背景下進行研究。鑒于當前的臨床證據,單個生物標記可能無法預測免疫抗腫瘤反應的復雜性。因此,使用預測模型組合不同的宿主和腫瘤相關生物標志物可能是確定IO獲益的決定因素所必需的。
   這項審查的重點是免疫檢查點抑制劑的當前臨床可用和標準組合,以及化學療法,激酶抑制劑和抗血管生成劑的免疫療法組合。然而,正在進行大量的臨床前和臨床研究,發現了新穎的免疫療法組合和藥物。這些措施包括TIM3,TIGIT,LAG3,BTLA,VISTA等負性免疫檢查點調節劑封鎖;免疫刺激激動劑像OX40,CD137,ICOS,GITR,IL2,IL7,IL12和參與癌癥免疫逃避像CGAS-斯汀,TGFB,精氨酸酶和IDO等等。鑒于所涉及的新療法不斷發展,免疫療法組合時代有望為癌癥患者提供有效的治療方法,從而延長生存期和生活質量。

 
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